Syndróm karpálneho tunelu vzniká, keď dochádza k stlačeniu (kompresii) stredového nervu (n. medianus). Môže ho zapríčiniť každý stav, pri ktorom dochádza k zúženiu tunelu, jeho opuchu, alebo k zadržiavaniu tekutín v tuneli. Tlačiť na stredový nerv môžu často rôzne deformácie zápästia po zlomeninách, alebo po ťažkom pomliaždení, alebo aj nádory (lipómy, gangliá a iné). Niekedy však toto tlakové poškodenie môže vzniknúť aj po zápale šliach a väziva.
Častejší výskyt ochorenia sa popisuje u ľudí manuálne ťažko pracujúcich (vibračné stroje), u obéznych ľudí a alkoholikov, taktiež u ľudí liečených na cukrovku, reumatoidnú artritídu, hypotyreózu, zlyhanie obličiek, amyloidózu, Pagetovu chorobu atď. Niekedy sa môžu prechodne vyskytnúť ťažkosti aj u žien v tehotenstve ako následok zadržovania vody v organizme.
I keď najpravdepodobnejšou príčinou vzniku tohto syndrómu je chronická záťaž a dlhodobé fyzické preťaženie zápästia jednotvárnou činnosťou s nevhodnou ergonómiou (polohou) rúk pri práci alebo športe, príčina vzniku tohto ochorenia je napriek tomu mnohokrát nejasná (idiopatická).
